Osmanlı Devleti’nin çöküşüyle diğer Osmanlı kentleri gibi Antep için de zor günler başlamıştır. 15 Ocak 1919 tarihinde İngilizler tarafından, Mondros Mütarekesinin 7.Maddesi gerekçe gösterilerek işgal edilmiştir. İngilizler, daha sonra Musul bölgesindeki petrol topraklarına hâkim olmak için Eylül 1919’da Fransızlar ile yaptıkları bir antlaşmayla Antep’i Fransızlara bırakmıştır. Bu antlaşma, İngiltere ve Fransa arasında imzalanan “Suriye İtilafnamesi”dir. Antlaşmanın ardından önce Suriye sonra da Ekim 1919 sonunda Antep, Urfa ve Maraş boşaltmıştır. 21 Ekim 1919’da Anadolu ve Rumeli Müdafaa-i Hukuku Milliye Cemiyeti Gaziantep şubesi açılmıştır.
29 Ekim 1919’da Ermeni halkın coşkulu gösterileri arasında, içlerinde gönüllü Ermeni birliklerinin de bulunduğu Fransız işgal kuvvetleri Antep’e girmiş, büyük bir tepkiyle karşılanan işgal 29 Ekim günü 13.Kolordu Kumandanı Ahmet Cevdet Bey tarafından işgal kuvvetleri kumandanına bir telgraf yazılarak protesto edilmiştir. 23 Kasım’da Antep’te büyük bir miting yapılarak, Gaziantepliler bir taraftan bu haksız işgali hem şehirde hem de sulh konferansı ve İstanbul nezdinde proteste ederken bir taraftan da vatanlarını müdafaa için tertibat almışlardır. Halep’e hususi adamlar göndererek silah ve cephane temin etmişlerdir. Ocak 1920’de şehir dışında ilk savaşlar başlamış, Fransızlar’ın Kilis ve Maraş’a giden kuvvetleri yollarda çevrilerek imha edilmiştir. Şahin Bey, Antep-Kilis yolunu kapatmış, Fransız garnizonunun Katma’daki tümeniyle irtibatını kesmiştir. 21 Ocak 1920’de, Şehit Kamil olayı gerçekleşmiştir. 12 yaşındaki Kamil ile annesi İnönü Caddesi’nde bulunan askeri fırın önündeki yoldan geçtiği sırada orada bulunan iki sarhoş Fransız askeri Kâmil’in annesine sarkıntılık etmeye çalışmış, Mehmet Kâmil’de annesini korumak için Fransızlara taşla hücum etmiştir. Bunun üzerine Fransız askerleri küçük Kamil’i süngülemiştir. Bu olay şehirde geniş yankı bulmuş ve tarihe Şehit Kamil olayı olarak geçmiştir.
Şahin Bey’in 28 Mart 1920’de Kilis yolunda Fransızlarla Milis güçleri arasında Elmalı Köprüsü üzerinde çıkan çatışmada şehit düşmesinin ardından, 1 Nisan 1920’de şehirde şiddetli bir harp başlamıştır. Şehir, 27 semte ayrılarak her semte bir semt reisi tayin edilmiştir. Antep halkı, 1 Nisan 1920’den 7 Şubat 1921’e kadar Fransızlar’a karşı direniş göstermişlerdir. Açlık, mühimmat-cephane kıtlığı ve Fransızlar’ın şehrin dört tarafını muhasarası karşısında, TBMMAntep’e 6 Şubat 1921’de “Gazi” unvanı vermiştir. Bundan sonra şehir “Gaziantep” adıyla anılmıştır. Fransızlar Ankara Antlaşması’nın ardından 25 Aralık 1921’de şehri boşaltmaya başlamış ve şehir iki yıl süren işgalden sonra inancın zaferini yaşamıştır.
6 Şubat 1921 yılında “Gazi” unvanından sonra, halkın Milli Mücadelede gösterdiği takdire şayan hizmetlerinden dolayı TBMM tarafından, mücadeleden 87 yıl sonra, 7 Şubat 2008 tarihinde çıkarılan 5734 sayılı kanunla Gaziantep’e “İstiklal Madalyası” verilmiştir.
